Semper mutans и немного о генетическом трэше.
Друзья мои, прежде чем я продолжу бренчать на лире, повествуя о генетике, скажу-ка я вот что: за последние пару недель меня лавинообразно френдили очень разные люди, и было их много, и я им за это признательна. Но хочется честно предупредить вас, вновьпришедших, что пишу я относительно редко и не всегда по делу, что Доктор К. живой человек, а я - ни разу не биограф, и значит, в следующий раз расскажу о нем не скоро, что многие мои посты не несут и намека на юмор, а иные не несут даже намека на смысл, что взаимно я френжу редко и комментариев френдам пишу мало. Ergo, подумайте, прежде чем оставлять барракуду во френд-ленте.

А теперь, когда совесть моя чиста, как банный лист, продолжаем начатый здесь разговор. Сегодня нас ждет волнующее повествование о строении гена, хоррор о мутациях и прочих изменениях генома, ну и одно маленькое разоблачение, после которого вы окончательно убедитесь, что человек - ходячее недоразумение.

Ну-с, для начала присмотримся внимательней (включаем, включаем воображение): вот вам клетка, а вот в ней ядро - своего рода мешочек с двуслойной стенкой, в которой устроены поры, и пройти сквозь них не так-то просто - входят туда некоторые белки, а выходят в основном матричные РНК - и действительно, в ядре для переписывания белка с РНК как-то тесновато, и этот процесс происходит в клеточной цитоплазме - то есть в бульоне, которым клетка залита под завязку и в котором плавает все, что в ней есть. Ядро содержит хромосомы, которые не абы как валяются, а намотаны на катушки, состоящие из белков-гистонов. В зависимости от того, как ДНК намотана на гистоны, ферментам, считывающим с ДНК информацию, может быть легче или сложнее прочитать тот или иной ген. (Напомню, в прошлой главе мы выснили, что каждый ген являет собой шифровку, которую если сначала правильно переписать на РНК, а потом расшифровать, получится красивый и полезный в клеточном хозяйстве белок - фермент, например, или там сигнальная молекула, а то и вовсе какое-нибудь биологическое оружие - антитело). Но если честно, то не все так складно, и каждый ген, не говоря уже про весь геном, напоминает старую шутку про "тут читать, тут не читать, а тут мы рыбу заворачивали..."

Любой ген начинается с промотора - специальной последовательности нуклеотидов, которая гласит "Начало - здесь". Именно сюда приходит и садится РНК-полимераза - специальный белок, который, объединившись в ударную строительную бригаду с еще несколькими белками, притягивает нуклеотиды и прикрепляет их друг к другу, формируя цепочку РНК - зеркальный слепок с ДНК (про принцип комплементарности, по которому происходит это действо см. предыдущий пост). А после промотора в гене обычно творится сплошное безобразие. Знаете, в некоторых интернет-изданиях есть такая манера оформлять статьи: текст-текст-текст, потом вставлен баннер какой-нибудь иррелевантный, глупый и как правило, уродливый, а потом опять текст как ни в чем не бывало. С геномом природа проделала то же самое: информативные области гена - экзоны, перемежаются с бессмысленными или к данному белку не относящимися - интронами и честная РНК-полимераза переписывает все как есть, пока не добирается до конца гена, где находится последовательность нуклеотидов - терминирующий кодон - которая гласит "тут - конец, всем спасибо, все свободны." (дальше тоже переписывает, но эта часть не войдет в белок)

И всё было бы трагично, потому что если такая "незрелая" РНК с чем ни попадя на себе послужит матрицей, то белок считанный с нее будет бесполезной или даже вредной, очень длинной штуковиной. Поэтому, после того, как свежесинтезированная РНК отрывается от ДНК, она претерпевает ряд изменений, главное из которых сплайсинг - вырезание бессмысленных участков "тут мы рыбу заворачивали". Кроме того, на один из концов надевается специальный колпачок - кэп, по которому считывающая машина - рибосома узнает мРНК, и который защищает мРНК от ферментов-уборщиков, разрушающих РНК, уже сослужившие свою хитрую службу. Второй конец - чтоб не обижался - получает полиадениновый хвост (на самом деле, хвост этот тоже участвует в регуляции количества синтезируемого белка и в процессах последующей деградации - разрушения отработанной РНК). И заметьте, все это происходит, быстро и одновременно на десятках генов и с десятками РНК в каждой вашей клетке, даже если вы сидите неподвижно и с не очень умным выражением лица смотрите в потолок. Ну что, чувствуете в себе это непрерывное кипение и биение жизни на молекулярном уровне?

Промотор, то есть начальная часть гена, интересна тем, что именно от нее зависит, будет ли вообще списана РНК и, следовательно, синтезирован тот или иной белок, и в каком количестве он будет синтезирован. Кстати, вы наверняка задавались вопросом, почему глаз - это глаз, язык - это язык, а печень совсем не похожа на мозг, хотя казалось бы, ваши клетки не просто братья по крови, они все по одному геному писаны... А фокус вот в чем: после первых делений, когда и эмбрион-то еще не очень эмбрион, а так - пузырек из нескольких сотен клеток, эти несколько сотен уже делятся на группы - зачатки будущих тканей. И в них очень жестко блокируются промоторы тех генов, которые данной ткани не нужны. Так, например, чисто теоретически инсулин может производить любая клетка организма, потому что в ее геноме этот ген записан, как и положено, два раза, но во всех тканях, кроме бета-клеток поджелудочной железы этот ген блокирован. "А как?" - спросите вы. "А через метилирование промотора," - ответит вам молекулярный биолог. И если вы долго и униженно будете просить объяснений, то возможно, он даже объяснит, что метилирование это привязывание к некоторым нуклеотидам (обычно цитозиновым) метильной группы. Звучит страшно, на деле же это что-то вроде палки в колесо - наткнувшись на такой промотор, РНК-полимераза в большинстве случаев его не узнает, не станет за него зацепляться, и ген не будет считан. А дальше в силу вступают законы "горизонтального наследования" или эпигенетика - каждая делящаяся в организме клетка будет производить клетки с уже блокированными промоторами ненужных для специализации генов, из кожи получится только кожа, из печеночной клетки - печеночная клетка. И только стволовые клетки не утрачивают своей многоликости - они могут превратиться во что угодно - главное правильно расставить затычки на промоторах.

Я бы не рассказывала вам об этом так долго и нудно, если бы не тот факт, что с метилированием связана масса болезней. Например, некоторые формы рака развиваются потому, что белок, отвечающий за самоубийство клетки (да-да, все наши клетки в норме - самоубийцы, и когда клетка обнаруживает в себе какие-то нарушения, она не задумываясь запускает механизм самоуничтожения: вот видите, пресловутая красная кнопка из американских фильмов-апокалипсисов таки существует, и не где-нибудь, а прямо внутри каждого приличного человека), так вот, этот белок не будет синтезирован и поврежденная клетка продолжит делиться, дав начало опухоли. Или вот еще, редкое заболевание - синдром Ретта. Передается по материнской линии, проявляется у девочек в год-полтора: нормально развивавшийся до этого ребенок вдруг начинает стремительно деградировать. Почему? Потому что не был вовремя остановлен метилированием синтез нескольких белков в клетках мозга. Недавно, кстати, ученые в Эдинбурге сумели активировать белок, который отвечает за метилирование именно этих вредных генов. Пока, правда, только у мышей, но и это уже отличное начало, потому что, стыдно признаться, но для большинства генетических болезней или неизвестно, чем конкретно они запускаются и где это что-то находится, или пока неясно, как это лечить, чтобы не навредить.

Кроме того, как было сказано выше, ключ к механизмам метилирования дает нам ключ к работе со стволовыми клетками, и возможно даже(andaja, помнится, спрашивал под прошлым постом, нельзя ли людям хвост вернуть) восстановить кое-какие функции и свойства клеток, утраченные в ходе эмбтиогенеза и эволюции, если человек в своей гордыне однажды зайдет так далеко, что возьмется не только подправлять себя, кривобокого, но и кардинально переделывать. Пока же это материи для нас столь тонкие, что говорить о них - все равно что рассуждать о возможности вырезать на зернышке риса все сочинения Баха, в качестве инструмента располагая только топором.

Собственно, вот мы уже перешли к разговору о мутациях, которые есть изменения генома. По сути дела, мутации - это и двигатель нашего генетического прогресса, и основа нашей видовой приспособляемости, и причина многих болезней. Мы существуем благодаря и вопреки тому, что мутируем.

Мутации бывают разные: иногда выпадает один нуклеотид или несколько нуклеотидов, тогда сдвигается рамка считывания и все, что прочтется с РНК окажется бессмыслицей, и, между прочим, к добру это или к печали - бабушка надвое сказала. Вот, например, любопытная штука: есть на третьей хромосоме ген по имени CCR5, когда из него выпадает довольно большой участок, человек оказывается устойчив к СПИДу. Ген этот также связан с устойчивостью к бубонной чуме (об этом мы поговорим, когда будем ползать по истории человечества, отслеживая игру в казаки-разбойники между генами и возбудителями инфекционных болезней, которая разыгрывалась прямо в геномах наших предков) и еще - с отсроченным появлением симптомов шизофрении у предрасположенных к ней людей.

Количество нуклеотидов может и увеличиваться. Иногда дублируются целые триплеты: например, возьмем хорею Гантингтона (он же - Хантингтон, он же - Гентингтон. Черт, я все-таки откажусь от транслитерации фамилий) - крайне неприятная вещь: земной свой путь пройдя до середины, человек вдруг начинает замечать, что руки у него трясуться, характер стал вспыльчивый и раздражительный, а функции мозга угасают, и медленно, но верно наступает деменция - слабоумие. Между прочим, в средние века эту болезнь нередко путали с одержимостью дьяволом. После изучения генеалогических деревьев салемских ведьм, стало ясно, что среди них было несколько представительниц одного семейства, страдавших хореей Гантингтона.

Что у такого человека в геноме? Смотрим: хромосома номер 4, ген по имени Wolf-Hirschhorn. В нем чаще прочих повторяется триплет CAG, который кодирует аминокислоту глутамин. Повтор от 6 до 35 раз обеспечивает человеку жизнь до глубокой старости, а смерть от хореи ему не грозит. Повтор этого самого CAG 39 раз с 90% вероятностью гарантирует появление первых симптомов в 66 лет, а наступление слабоумия в 75 лет плюс-минус год. 40 повторов - слабоумие в 59 лет, 41 повтор - в 54 года, 42 повтора - в 37 лет. Как все хрупко, да?

вот это - жизнь до старости:
CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG

а это - раннее угасание:
CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG

Кстати, функция белка, который производится по этому гену в норме, на данный момент практически не изучена. Полное отсутствие того же самого гена вызывает другую болезнь - синдром Wolf-Hirschhorn, практически несовместимый с жизнью.

Еще иногда один нуклеотид заменяется другим, и прочитанный белок будет вполне себе белок, но вот выполнять свою функцию станет иначе. А если такая мутация произошла в промоторовой области, то количество производимого клеткой белка может увеличиться или уменьшиться, а сам белок не изменится ни на йоту.

Иногда фрагмент ДНК по ошибке вырезается, переворачивается задом наперед и встраивается обратно. При формировании половых клеток - сперматозоидов и яйцеклеток - в них может попасть неправильное количество хромосом. Это тоже мутация.

Природа противостоит мутациям, и делает это жестоко, но рационально. Гибнут все, кого мутация ставит в невыгодное положение: те, кто слабее иммунитетом, те, кто окрашен так, что не отпугивает врага и не может замаскироваться, те, кто утрачивает в силу мутации способность эффективно переваривать пишу или запасать ее, если того требуют условия и т.д. Вот, например, почему так редки люди-альбиносы? Потому что в доисторические времена у них было очень мало шансов дожить до старости - мутация такого рода не давала преимуществ, альбиносы гибли от ожогов, слепли, не пользовались успехом у противоположного пола, в общем, трудно им жилось.

С другой стороны, всякое изменение, приводящее к устойчивости против болезней, к более эффективному использованию пищи, к более рациональному использованию энергии сохранялось. Так нам досталась от наших предков способность усваивать молочные продукты. Будь любой из вас, читающих эти строки, человеком каменного века, наслаждение не только сыром камамбер, но и простым банальным эдамом с дырками было бы ему не просто незнакомо, а глубоко чуждо, потому что после отнятия от груди у всех доисторических детей происходило блокирование гена лактазы - фермента, расщепляющего молочный сахар. Когда человек приручил животных, особенно в засушливых районах, стало очень актуально пить молоко. Гурманов-первопроходцев от него, уверяю вас, колбасило (пардон за некошерный каламбур) со страшной силой. Но если выбирать между смертью от жажды и вздувшимся животом, то все становится просто, и наши предки раз за разом выбирали вздувшийся живот. Пока природа не подстроилась: возникла мутация не позволявшая полное блокирование гена лактазы, и эти люди-мутанты немедленно получили преимущество перед теми, кто все еще мучился желудочно-кишечными проблемами - они могли лучше сосредоточиться на охоте, хищнику их было сложнее учуять, они, опять же, вели более активную социальную жизнь, пока их менее везучие соплеменники отсиживались в кустиках. Теперь проблемы с усвоением молока - исключение, а не правило.

Еще одна занятность, о которой нельзя не сказать: наиболее быстро отсеиваются те невыгодные мутации, проявление которых выпадает на ранние сроки человеческой жизни. Это логично, ведь тот, кто в шесть лет погиб от генетической болезни не может оставить потомство. А вот такие заболевания, как, например, все та же болезнь Гантингтона, под этот отбор не попадают: человек успевает передать дефектный ген потомкам прежде, чем узнает о своей болезни. И вот что любопытно: в разные времена роль дополнительного регулирующего фактора, действие которого распространялось там, куда не дотягивалась природа, на себя брало само человеческое общество и его культура: сюда можно отнести и уничтожение слабых младенцев в Спарте, и войны вплоть до появления стрелкового оружия, где выживал самый сильный, ловкий, приспособленный, и охоту на ведьм, во время которой уничтожались не только люди с пороками развития, но и люди со склонностью к психическим заболеваниям и некоторым инфекционным болезням, например, к проказе.

Но не думайте, что всякая мутация - непоправимый факт, с которым клетка ничего не может поделать. В любой клетке существует ряд белков, которые, распознав, что что-то неладно в Датском королевстве, то есть в нити ДНК, способны не только вырезать поврежденный участок, но и стимулировать синтез "заплатки" - нового, правильного фрагмента.

Есть и более жесткий механизм сохранения популяционной чистоты - например, когда эмбрион получает больше или меньше хромосом, чем следовало, происходит гибель плода на ранних этапах эмбриогенеза. Исключений здесь четыре: первое - половые хромосомы. которые могут быть представлены у живого человека в количестве от одной до четырех штук. Впрочем, люди с таким набором хромосом обычно бесплодны. Второе - синдром Дауна, при котором человечек, обладающий тремя хромосомами номер 21 живет довольно долго, если за ним хорошо ухаживать, и может даже частично приспособиться к окружающему миру. Третий и четвертый случай похожи: утроенная 18 и утроенная 13 хромосома приводят к возникновению синдрома Эдварда и синдрома Патау соответственно. Ребенок в обоих случаях рождается слабый, с многочисленными пороками и умирает обычно до года.

Ну, и на последок обещанное скандальное разоблачение. Осознайте страшное: наш геном - мусорная куча. Помните про бессмысленные вставки в гены - интроны? Так вот это далеко не все. На самом деле, собственно гены человека составляют в вашем геноме от 3 до 5 процентов (по посленим данным, как мне тут подсказывают - до 8%). Остальная ДНК не транслируется в белки, не превращается в дивные и полезные последовательности аминокислот, не служит организму верой и правдой. Единственное, что она делает, это копируется и передается от родителей к детям, и все ваши нужды и интересы ей даром не нужны.

Самым частым геном у человека, тысячи раз повторяющимся в геноме, является ген обратной транскриптазы - белка, который способен переписать РНК в ДНК и встроить его обратно в геном. В человеческом организме для него нет вообще никакой работы (sic!), а вот так называемый ретро-вирус (в этому семейству, например, относится вирус ВИЧ) без такой штуки пропадет, потому что весь принцип его существования построен на этом - прийти в клетку, запустить свою транскриптазу, которая откопирует вирусную РНК в ДНК и встроит в геном носителя. Потом можно ни о чем не беспокоиться - клетка уже сама по себе фабрика по производству вирусов. При нормальном течении заболевания такая клетка синтезирует массу вирусов, которые либо разорвут ее, либо будут покидать ее малыми десантными группами, выделятся в окружающую среду и заражать других людей. Но иногда получается так, что вирус прекращает активное существование, происходят мутации в тех генах, которые отвечают за формирование полноценных вирусов и в конце концов нам остается толко фрагмент ДНК, с которого копируется РНК обратной транскриптазы, а та копирует РНК по которой только что была синтезирована обратно в ДНК и встраивает в геном в другом месте, и вот такие вирусные развалины загромождают собой ни много ни мало 35% генома. Чем вам не компьютеный вирус - эдакое письмо счастья, которое наши хромосомы беспрестанно посылают себе и друг другу. Самое противное в этом мусоре то, что такие гены весьма прыгучи - то есть откопированная ДНК может прыгнуть в сторону и встроиться посреди функционального, полезного гена. Таков, например, механизм возникновения одной из форм гемофилии.

Кроме остатков вирусов в нашем геноме находятся и наши собственные остатки - то есть гены, которые в ходе эволюции оказались лишними, были блокированы, перестали функционировать. Поскольку изменения в них вышли из-под давления окружающей среды - ведь они перестали влиять на естественный отбор, мутаций в них накопилось столько, что теперь уже не во всех из них можно разглядеть, что там было в начале, и для чего оно было нужно...

Организм борется со всем этим безобразием массовым метилированием бесполезных генов - чтобы если не помогают, так хоть не мешали. Но каждый новый паразит до того момента, как будут созданы белки, способные распознать его на хромосоме и блокировать, успевает изрядно порезвиться, безнаказанно плодясь и размножаясь. Именно благодаря таким генам-сибаритам возникла теория эгоистичных генов, которая гласит, что любым генам не важно ни выживание вида, ни выживание отдельного индивида, им важно самовоспроизводство и самосохранение. Проще говоря, мы, смертные - их путь к бессмертию.


И не смотря на то, что все так грустно, у нас есть один повод для надежды и один повод для гордости. Повод для надежды состоит в том, что мы очень мало знаем о геноме, и велика вероятность, что какая-то часть генов считается сейчас бесполезной или молчащей только потому, что мы просто еще не научились разглядеть их функцию (впрочем, это не отменяет того факта, что генетических паразитов в генах у нас куда больше, чем собственного генетического материала). Повод же для гордости состоит в том, что человек все-таки научился использовать эти паразитические, эгоистичные штуки в своих целях. Запомните хорошенько три вышележащих абзаца, а я вам через пару постов расскажу, что к чему :)

UPD. Я весьма признательна ЖЖ-юзерам nature_wonder и inner_trip, по замечаниям которых в изначальный текст было внесено несколько существенных изменений. Надеюсь, что и впредь коллеги по цеху будут приглядывать за моим шаловливым пером и не дадут мне пропустить что-то важное и интересное или увлечься упрощениями в ущерб излагаемому материалу :)